中國生物反應器發(fā)展歷程和趨勢

中國制藥裝備行業(yè)經過近40年的努力取得了令人矚目的進步，最顯著的標志是藥企在技改或者新建項目中，大部分裝備的首選已從進口轉變?yōu)閲鴥戎圃斓漠a品為主，在化藥、中藥、生物藥領域形成了較為完整的裝備行業(yè)供應鏈，也出現(xiàn)了以楚天科技、東富龍科技為代表的行業(yè)頭部企業(yè)。

君實生物是一家創(chuàng)新藥企，產品管線涵蓋生物大分子、ADC、小分子創(chuàng)新藥。近十年來，隨著中國生物制藥的快速發(fā)展，生物制藥裝備從研發(fā)走向產業(yè)化、商業(yè)化的進程取得了矚目的進步。在新冠疫情期間，疫苗產能建設能夠快速應對，正是因為制藥裝備企業(yè)能夠完整滿足工藝需求和GMP合規(guī)裝備供應鏈。

以君實生物主要產品所涉及的核心工藝設備生物反應器為例，可以較為清晰地看到這一核心生產裝備的發(fā)展情況。

生物反應器

簡單來說，生物反應器的作用，即為細胞/微生物提供生長環(huán)境并引導其產生目標產物。但由于培養(yǎng)的微生物/細胞十分多樣化，需要實現(xiàn)的工藝生產目標也千差萬別。例如畢赤酵母、大腸桿菌、CHO細胞、CAR-T細胞、Vero細胞，都是目前常見的生物制藥培養(yǎng)，但它們所需要的反應器(細胞生長環(huán)境)大不相同。也就是說，生物反應器實質上是多種不同種類的生物反應器的集合。反應器發(fā)展到今天，已經形成了非常復雜的分類，而各個分支在市場的占比也各不相同，主要有以下分類：

微生物生物反應器

代表的產品包括重組疫苗、重組胰島素及類似物衍生物、各類重組蛋白等。由于微生物的代謝生長環(huán)境容易被滿足，工藝容易放大，所以通常此類反應器可以提高至相當大的工業(yè)生產規(guī)模，例如國內主要的幾家胰島素生產企業(yè)都配備了30噸規(guī)模的設備，不少生產重組蛋白的企業(yè)也具有5噸規(guī)模的設備。

貼壁哺乳動物細胞反應器

代表的產品包括滅活疫苗、細胞治療產品等。由于哺乳動物細胞剪切敏感、生長緩慢周期長、表達率低、不易形成優(yōu)勢，且需要貼壁培養(yǎng)，其反應器設計核心需考慮盡可能降低剪切力、無菌保障，以及盡可能增加貼壁表面積等。

懸浮哺乳動物細胞生物反應器

代表為CHO細胞，由于其抗剪切能力更強、表達更加穩(wěn)定、容易馴化成為懸浮培養(yǎng)、培養(yǎng)工藝更容易放大，所以目前已經成為第一大細胞培養(yǎng)表達平臺。與此同時，不少生物技術巨頭公司也開發(fā)了多種商業(yè)化細胞系，廣泛地應用到各類蛋白藥物產品的表達、生產，例如抗體類、融合蛋白類等。

中國生物制藥起步于上世紀90年代，直至2010年，各類反應器都依賴進口，德國、瑞士、美國進口的反應器占據了大部分市場，從2010年末至2020年，國內才真正迎來了高質量反應器的本地化制造。

如果以全球化的視野來看反應器市場，國內生物制藥特別是抗體藥物，在近十年里才從研發(fā)真正走到了商業(yè)化階段，而歐美市場第一輪商業(yè)化產能的建設，實質上從2000年左右就開始了。羅氏/基因泰克、禮來、百時美施貴寶、默克雪萊諾等公司的第一批抗體產業(yè)化建設，很大程度上刺激了國內抗體產業(yè)的爆發(fā)，國內對大型細胞培養(yǎng)反應器的認識也在此之后開始深入。

為了體現(xiàn)這些年間的市場變化，我們把這10多年的歷史分為4個階段。

2005年—2010年：研發(fā)和早期中試階段

在這個階段，經過了一定時間的研發(fā)積累，以及受上市不久的抗體類產品快速增長的銷售刺激，歐美巨頭藥企紛紛開始建設商業(yè)化生產線。此時市場需求還處于開發(fā)期，行業(yè)的細胞蛋白表達量普遍在1g/L左右或者更低，反應器普遍規(guī)模在5000L-10000L。與此同時，國內最早投入到這一輪抗體藥物開發(fā)的公司已經啟動，如中信國健、百泰等，都已經展開研發(fā)、中試項目。此時國內的反應器市場多以研發(fā)使用的玻璃臺式反應器或者100L—500L左右的中試反應器為主，幾乎都依賴進口。僅有個別國內公司開始了細胞反應器的制造，但主要以模仿貼壁細胞培養(yǎng)反應器為主，規(guī)模在50L左右，主要用于研發(fā)和中試，用于大分子細胞培養(yǎng)的生物反應器，占比不到10%。

2011年—2015年：管線搶跑階段

緊接著前5年，歐美市場持續(xù)的研發(fā)、臨床開發(fā)，特別是藥品銷售的快速發(fā)展，激發(fā)了各大藥企及其CDMO公司商業(yè)化產線的建設規(guī)模，例如4×16000L，4×20000L，6×12000L等，并且開始建設在非歐美的產能，其中以韓國和新加坡為代表。而此階段，國內不少藥企、創(chuàng)新生物技術公司的管線也開始逐漸進入臨床期，紛紛爭搶建設早期的中試生產線及GMP生產線，以領先競爭對手完成臨床試驗，比較有代表性的是500L-2000L規(guī)模，也有少數(shù)公司建設了3000L和5000L規(guī)模的生產線。

在這5年中，生物反應器市場最大的份額非一次性反應器莫屬，其大規(guī)模的市場推廣始于2011年前后。幾乎所有生物技術供應商巨頭們都推出了自己的一次性反應器和液體管理系統(tǒng)，并且取得了顯著的業(yè)績。一次性設備具有幾個顯著特點：建設周期短、清潔驗證簡便、建設難度低、初期投資小，這些特點對于初創(chuàng)的生物技術公司以及前景不明的生物制藥產品，很適合作為前期投資的第一條生產線，快速建立起臨床產品的供應。這期間，君實生物在國內首先建成了上下游均采用一次性工藝的細胞培養(yǎng)生產線。到2015年，一次性生產線建成的并不多，全國建成的生產線大約為5—7家。

一次性生物反應器

2016年—2019年：第一批商業(yè)化生產線建設

從國際市場上來看，生物制藥的產品管線仍在繼續(xù)擴張，從單克隆抗體到ADC再到雙抗，進入商業(yè)化階段的藥品越來越多，銷售額持續(xù)火熱增長。全球的市場格局極大地刺激了國內外資本涌入國內的生物制藥市場，恰逢國內企業(yè)第一波產品面臨進入臨床三期，不少藥企、生物技術公司都有了充足的資金，開始建設起自己的GMP生產線。

這個階段的生產線大多是眾多企業(yè)的第一條GMP生產線，以2000L、3000L為主，選擇一次性或者不銹鋼線作為第一條商業(yè)化生產線。這個規(guī)模容量下，一次性系統(tǒng)占比高于不銹鋼系統(tǒng)。大部分企業(yè)仍然選擇全進口設備，但已經有藥企開始主動尋求本地化反應器制造商以替代進口，為未來的成本競爭做準備，有極個別的大型反應器已經在國內制造。

2020年—2021年：產能爆發(fā)、價格戰(zhàn)、貿易戰(zhàn)

源自前些年的行業(yè)研發(fā)投入積累、前期商業(yè)化產品的銷售刺激，以及國家政策的鼓勵、企業(yè)全球化的愿景、國家集采帶來的成本壓力等因素，生物制藥企業(yè)開始建設大容量不銹鋼系統(tǒng)商業(yè)化生產線，如3×10000L，4×10000L，4×20000L，6×12000L，8×15000L等商業(yè)化生產線項目紛紛啟動建設。

在市場的進一步引導下，行業(yè)逐漸形成了共識，商業(yè)化GMP生產線，尤其是銷量大的品種更適合采用不銹鋼反應器，因為其能夠保障更佳的工藝條件、更低的運行成本、更高程度的自動化，同時也為智能制造打好了底座。

這一階段，外界環(huán)境也帶來了本地化制造的緊迫性。中美貿易戰(zhàn)的發(fā)生帶來了警覺，美國政府已經開始限制生物技術相關產品技術的出口;生物制藥行業(yè)作為國家重點鼓勵發(fā)展的行業(yè)，各類政策出臺，鼓勵國內發(fā)展具備生產制造核心工藝設備的能力;集采帶來的高度成本競爭，需相對低價的國內制造設備支持;由于疫情帶來的供應鏈不確定性和進口耗材的成本壓力，眾多藥企也開始考慮本地制造的一次性反應袋和反應器，不少國內公司推出相應產品。

目前，國內已經出現(xiàn)不少在消化進口設備工藝技術基礎上的本土化制造企業(yè)，并在一些大型項目中得到了應用。國內在規(guī)劃或者建設中的大型不銹鋼生產線容量近200萬升，其中進口品牌、進口品牌境外設計國內制造、完全國內制造的比例大約為30:20:50，國內制造占比明顯上升。

經過多年發(fā)展，在生物反應器制造領域，我國從完全進口到部分國產替代、進口品牌本地化制造，初步形成了高等級生物反應器生產線的制造能力。但和國外水平相比，在反應器設計、模塊設計、自控策略、制造品質方面還有不小的提升空間，在自控單元和儀表方面還無法完全擺脫對進口產品的依賴。隨著制造業(yè)數(shù)字化轉型時代的來臨，可以預想生物反應器技術和人工智能的融合，是數(shù)字孿生技術的發(fā)展方向。

生物反應器作為生物制藥所依賴的核心工藝設備，必將隨著生物制藥企業(yè)的確切需求進一步發(fā)展，不光是量的增長，更應是質的增長。追求更高的細胞密度、更高的單位產量、更高度的自動化，將是藥企追求的方向和目標。